Structure based Drug Design of antimalarial drug

Malaria affects about one million of deaths each year. Systematic investigation of the antimalarial targets and inhibitor binding will lead to a knowledge-driven inhibitor design. Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase (Pf-DHFR) is an interesting antimalarial target because its inhibition by antifolate is known to shut off the DNA synthesis of the parasite. In this research, X-ray structures of DHFR from various species were investigated in terms of similar shape complementarity and differential interaction distances to assist in the design of tailor-made inhibitors. To understand the pocket selectivity, conserved neighboring atoms surrounding the inhibitors were presented as molecular surfaces and those ones that are conserved in type and position through evolution were highlighted. The DHFR pockets bound to folate substrates are found to be more flexible than the structures of DHFR pockets which bound to their inhibitors. Distances between amino acid residues surrounding the pocket were measured and the Partial Least Square method was applied to extract influential distances which correlate well with the binding constants. Random Forest was used for distance feature selection. The chosen distances can accurately determine the type of drugs that are bound in the pocket. These knowledge based approaches can be applied for inhibitor design and binding affinity prediction when the crystal structure is known.

การออกแบบยาในปัจจุบันต้องใช้เงินทุนมหาศาลและนักวิจัยยาไม่ได้ค้นพบยาใหม่บ่อยนัก หนึ่งในเหตุผลเหล่านั้นเนื่องจากแม้ว่ากลุ่มวิจัยยาจะมีโครงสร้างโปรตีนเป้าหมายแล้ว ก็ยังต้องอาศัยการเดาสุ่มอยู่มาก ด้วยปริมาณของข้อมูลในฐานข้อมูลสาธารณะในปัจจุบัน เราน่าจะสามารถอาศัยความรู้ที่มีมาในด้านรูปร่างของแอคทีฟไซต์และ molecular interaction ภายในที่เกิดขึ้นมาต่อยอดในการออกแบบโมเลกุลใหม่ๆ จากการประกอบขึ้นของโครงหลัก (scaffold) เข้ากับหมู่ฟังก์ชันเพิ่มเติม (decorating substituents) ที่พบว่าจับโปรตีนได้ดีและมีรูปร่างโดยรวมที่พอเหมาะเข้าด้วยกันได้ การพัฒนาระเบียบวิธีวิจัยที่มีการประมวลความรู้จากโครงสร้างผลึกเอกซเรย์ของโปรตีนมาใช้ในการออกแบบสารโมเลกุลเล็กนั้นต้องอาศัยโปรตีนที่มีข้อมูลทางโครงสร้างอย่างเพียงพอ รวมทั้งมีข้อมูลการยับยั้งโปรตีนที่สอดคล้องกับประสิทธิภาพของตัวยับยั้งต่อการรักษาโรค  เอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทส (DHFR)  มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเชื้อที่มี DNA เป็นสารพันธุกรรม มีลักษณะ species-selective เเละยังเป็นเอนไซม์เป้าหมายของยาหลายชนิดเช่น ยา pyrimethamine สำหรับโรคมาลาเรีย, ยา trimethoprim สำหรับโรคติดเชื้อเเบคทีเรีย, เเละยา methotrexate สำหรับโรคมะเร็ง เป็นต้น เอนไซม์ Plasmodium falciparum DHFR จึงมีความเหมาะสมในการเป็นเเหล่งข้อมูลต้นเเบบสำหรับการวิจัยพัฒนาซอฟเเวร์เพื่อการออกเเบบตัวยับยั้งเอนไซม์ทั้งในแง่ของความหลากหลายในเชิงข้อมูลการทดลองที่มีความสัมพันธ์กับโครงสร้างของเอนไซม์ ไปจนถึงความสำคัญในแง่การเป็นเป้าหมายของการพัฒนายารักษาโรคมาลาเรีย งานวิจัยนี้จะเป็นองค์ความรู้ที่สำคัญสำหรับรับมือกับสำหรับโรคติดเชื้อต่างๆ ในอนาคต

 

Advertisements